Mini-Studie zur Immuntherapie bei höhergradigen Meningeomen (?)

[KaSy]

Lange ist an dieser Stelle nichts zur Immuntherapie geschrieben worden.

Der Ansatz von Forschern aus Heidelberg, die ihre Ergebnisse aus den Jahren 1995 bis 2001 im Jahr 2004 veröffentlichten, klang vielversprechend. „A.Moyet“ hat darüber den folgenden Link im Jahr 2008 in das Thema „Impfung mit körpereigenen Krebszellen“ gesetzt. Der Link funktioniert noch: http://www.innovations-report.de/html/berichte/medizin_gesundheit/bericht-51893.html

Eine Standardtherapie für Hirntumoren scheint es noch lange nicht zu sein, wie ich aus einigen Expertengesprächen vom Krebsinformationstag erfuhr, der am 23.10.2021 in München stattfand und online übertragen wurde. (siehe: Sonstiges zum Thema Hirntumor → Termine → Krebsinformationstag am 23.10.2021 in München → Antworten 2 und 13)
- aus der 2. Antwort: Im Thema „Immunonkologie“ wird begründet, warum es immer noch schwer möglich ist, „solide“ Tumoren, zu denen die Hirntumoren gehören, mit einer Immuntherapie erfolgreich zu bekämpfen.
- aus der 13. Antwort: Im Thema „Seltene Tumoren“ wird ein junger Patient vorgestellt, der einen sehr seltenen Bauchspeicheldrüsenkrebs hatte. Nach wenigen erfolglosen Therapien wurde mit einer Immuntherapie begonnen, die eine äußerst geringe Chance von nur etwa 0,2 % für einen Erfolg hatte. Bei ihm hat sie den Krebs besiegt.

Am 22.11.2021 hat die DHH e.V. unter der Überschrift „Pembrolizumab bei hochgradigen Meningeom-Rezidiven“ eine Zusammenfassung zweier Phase-II-Studien für eine Immuntherapie für Meningeom-Patienten vorgestellt. ( https://www.hirntumorhilfe.de/projekte/newsroom/news-pembrolizumab-beim-meningeom/ ) Die Studien beruhen auf der folgenden Fachinformation: „Da hochgradige Meningeome eine immunsuppressive Tumormikroumgebung zeigen und in früheren Untersuchungen hohe PD-L1-Werte bei diesen Tumoren nachgewiesen werden konnten, wurde nun die Wirksamkeit von Pembrolizumab, einem PD-1-Inhibitor, auch bei Meningeompatienten untersucht.“ Das Ziel dieser in den USA seit 2017 begonnenen Studien (mit 24 und 10 Patienten mit mehrfach vorbehandelten WHO II/III- Meningeomen ohne Vergleichsgruppe) war ein „PFS“ (Progressionsfreies Überleben) im Laufe von 6 Monaten nach Beginn der Immuntherapie. Das bedeutet, dass in diesen 6 Monaten kein Rezidiv auftreten soll. Bei den einzelnen Patienten entstanden nach fast 6 Monaten bis gut 18 Monaten Rezidive. Über Nebenwirkungen dieser Therapie, über die Lebensqualität sowie über das Gesamtüberleben gab es keine Aussagen.

Ich hatte seit 1995 mehrere WHO-III/II-Menigeome. Ich hatte sieben Tumoroperationen, sechs Folgeoperationen, drei Bestrahlungsserien und zwischendurch fanden acht Augenoperationen statt. Eine Chemotherapie gibt es nicht, jedenfalls keine, deren Nutzen für die Lebensqualität größer wäre als der Schaden, der durch sie entstünde. Nun bin ich auf diese Veröffentlichung gestoßen und habe mich dafür interessiert.

Weil mir klar ist, dass zwei Studien mit derart wenigen Patienten kaum aussagekräftig sein können, habe ich mich so neutral und so verständlich wie möglich mit der Krebs-Immuntherapie im Allgemeinen und mit dieser Studie im Besonderen auseinandergesetzt.


aus: Wikipedia „PD-L1“ / 01.05.2021:
„Programmed cell death 1 ligand 1 ... ist ein Oberflächenprotein und beteiligt an der Hemmung der Immunantwort.“

PD-L1 ist die Bezeichnung für ein Protein, also für ein komplexes Molekül, das sich an der Oberfläche und/oder in der Umgebung von Krebszellen bzw. vom Tumor befinden kann.
Es verhindert den „Programmierten Zelltod“, der bei einer unkontrollierten Zellteilung vom körpereigenen Immunsystem in diesen Zellen aktiviert werden müsste, damit diese Zellteilung gestoppt werden kann.
Befindet sich PD-L1 auf diesen Zellen und in deren Umgebung, verhindert es das „Signal“ an das Immunsystem, so dass vom Immunsystem keine Antwort erfolgen kann.

Das ist vergleichbar mit einem Hilferuf, wenn jemand ins Eis eingebrochen ist, aber niemand ist da, der diesen Hilferuf hört. Also kann keine Hilfe kommen. Noch kann sich die Person am Eisrand festhalten. Sie möchte aus dem Eisloch heraus. Aber das Eis bricht weiter und das Eisloch (der Tumor) wird größer.
Nun hat unsere Person einen Taucheranzug an, der sie vor der Kälte sehr gut und stundenlang schützt und PD-L1 ist die Taucherbrille, die den Hilferuf zu gut dämmt.
Sie wird es zwar nicht schaffen, aus dem Loch herauszukommen, aber sie wird das Loch in Richtung zum rettenden Ufer immer weiter zerbrechen. Der See ist groß und das Loch (der Tumor) wird größer und größer. Hilfe kommt nicht.

aus: Wikipedia „PD-L1“ / 01.05.2021:
„Eine hohe Konzentration an PD-L1 in soliden Tumoren ist ein negativer Prognosemarker.“

Wenn PD-L1 nur in soliden Tumoren vorkäme, würde die komplette Entfernung des Tumors durch eine Operation genügen, um die Tumorzellen mit dem PD-L1 zu entfernen.

Es würde genügen, dass unser Taucher seine Taucherbrille abnimmt, damit sein Hilferuf gehört wird. Die Helfer können seine Rettung einleiten und gleichzeitig dafür sorgen, dass das Eisloch im See nicht immer größer wird.

PD-L1 kommt also in und um den Tumor herum vor, weil es bei höhergradigen Tumoren gefunden wurde, die zu Rezidiven neigen.
Bei höhergradigen Tumoren können nicht alle Tumorzellen entfernt werden. Es verbleiben noch einige versteckte Zellen, die über PD-L1 verfügen und das Signal an das Immunsystem verhindern.
Selbst wenn alle Tumorzellen entfernt wurden, ist es möglich, dass sich das Protein PD-L1 immer noch in der Umgebung des entfernten Tumors bzw. in der verbliebenen Tumorhöhle und an dessen Rand befindet.

Das würde bedeuten, dass unser Taucher gerettet wurde, das Eisloch wieder zufriert (der Tumor verschwindet), aber einige Stöckchen (versteckte Tumorzellen) stecken noch dort im Eis, wo er eingebrochen war. Sie sind dunkler als das Eis. Am Tage scheint die Sonne, die Stöckchen erwärmen sich ein wenig schneller als die gesamte Eisfläche und es entstehen neue Eislöcher (Rezidive). Die Stöckchen sieht aber keiner. Sie rufen auch nicht um Hilfe. Also erfährt keiner davon, dass um sie herum wieder Eislöcher entstehen und größer werden (Rezidivwachstum).

aus: Wikipedia „PD-L1“ / 01.05.2021:
„Die Konzentration an PD-L1 wird auch vor einer Verwendung von Antikörpern gegen PD-1 im Rahmen einer Krebsimmuntherapie untersucht, wobei nicht alle anti-PD1-sensitiven Tumoren PD-L1 bilden, somit nicht erfasst werden und teilweise trotzdem auf eine Krebsimmuntherapie gegen PD-1 ansprechen. Die Antikörper und Immun-Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab binden an PD-1, hemmen die PD-1-Aktivierung durch PD-L1 und werden zur Krebsimmuntherapie eingesetzt."

(Aus diesem Textteil habe ich so viel verstanden, dass von den zwei Sorten der komplexen Moleküle PD-1 und PD-L1 nicht beide vorhanden sein müssen, aber trotzdem eine Chance besteht, dass eine Immuntherapie mit Pembrolizumab wirken könnte.)

Die Studie „Pembrolizumab bei hochgradigen Meningeom-Rezidiven“ beschreibt bei noch sehr wenigen Patienten eine evtl. mögliche Methode, mit einer Immuntherapie unter Verwendung von Pembrolizumab die Verhinderung der Signale an das Immunsystem so aufzuheben, dass die Signale doch das Immunsystem erreichen. Dann kann es zu einer Immunantwort kommen. Das Immunsystem wird also genau diese PD-L1-Proteine suchen, erkennen und unschädlich machen.

Diese Retter (Immuntherapie) werden nicht ständig auf dem ganzen See eingesetzt.
Wenn eine Person in das Eis eingebrochen ist, um Hilfe ruft (MRT), gehört wird (Neurochirurg) und z.B. mit einer Leiter, die auf das Eis gelegt wird, gerettet werden kann (Operation), dann ist es nicht nötig. Auch wenn für die Rettungsaktion ein Hubschrauber (Strahlentherapie) eingesetzt werden muss, braucht man keine gezielte Suche.
Wenn aber ein Hilferuf nicht gehört wird oder nach einer oder mehreren Rettungsaktionen unser Taucher immer wieder auf das Eis geht und immer wieder einbricht (also immer wieder Rezidive auftreten) und er nie gehört wird, dann müssen diese Rettungskräfte (Immuntherapie) eingesetzt werden.

Der Vergleich mit dem Taucher im See passt jetzt nicht mehr so gut.

Der Idealfall wäre jetzt der Vergleich dieser Rettungskräfte (Immuntherapie) mit einer Suchhundestaffel. Den Hunden gibt man ein Stück der Kleidung einer vermissten Person zu riechen. Man vermutet, dass sie in einem undurchdringlichen Wald in ein tiefes Loch gefallen ist, aus dem sie sich nicht befreien konnte. Ihre Hilferufe hat keiner gehört. Die Suchhunde werden genau diesen Geruch suchen und suchen und wenn sie ihn gefunden haben, werden sie dessen Spur verfolgen, bis sie die Person in der tiefen Grube gefunden haben. Die Person wird gerettet und die Grube wird so zugeschaufelt, dass die Person nie wieder dort hineinfallen kann. Allerdings wäre das der anzustrebende Idealfall, wenn bestimmte „Stoffe“ (die Hunde) mit Tumorzellen oder Bestandteilen von Tumorzellen von genau dieser einen Person (die Kleidung mit dem Geruch der Person) „bestückt“ werden.
Unsere Rettungskräfte (Immuntherapie) wissen aber gar nicht genau, nach wem sie in dem undurchdringlichen Wald suchen.

Hier hinkt der Vergleich wieder. Die Rettungskräfte mit ihren Suchhunden suchen ja gar nicht irgendwen in irgendeinem Wald. Sie wissen, dass in diesem undurchdringlichen Wald nur eine einzige Person verschollen ist. Nach dem Geruch dieser einen Person suchen die Suchhunde. Dieser Geruch muss auch gar nicht so einmalig sein wie die DNA jedes Menschen.
Der Chef der Rettungseinheit (der Arzt) weiß, dass mehrere Personen einer kleinen Gruppe ein ganz bestimmtes Merkmal (PD-L1) gemeinsam haben, das alle anderen Personen nicht haben. Dieses Merkmal sieht man aber nicht. Diese Gruppe ist nicht so klein, dass man sie mit einer Sekte vergleichen könnte, deren Mitglieder miteinander leben und sich z.B. ein gemeinsames Zeichen tätowiert haben, damit sie einander erkennen und sich von anderen unterscheiden. Es ist eine größere Gruppe (Krebsbetroffene mit Rezidiven), die sich über die gesamte Welt verteilt. Selbst wenn sich diejenigen zufällig treffen, die zu dieser Gruppe gehören, erkennen sie einander nicht, obwohl sie das gemeinsame Merkmal (PD-L1) haben. Die meisten von ihnen wissen ja gar nicht, dass sie dieses Merkmal haben.
Aber der Chef der Rettungseinheit (der Arzt) weiß es und er kennt jeweils die Personen aus seinem Umkreis (die Krebsbetroffenen mit den Rezidiven), die dieser Gruppe angehören.

Deswegen muss er die Suchhunde (Immuntherapie) nicht nach genau dieser einen Person mit ihrer einmaligen DNA suchen lassen. Es genügt, wenn er sie zuvor darauf trainiert hat, nach dem „Gruppenmerkmal“ (PD-L1) zu suchen. Das lässt sich mit Suchhunden vergleichen, die darauf trainiert sind, Geldscheine zu suchen. Geldscheine haben wegen ihrer Zusammensetzung aus verschiedenen Materialien ein bestimmtes gemeinsames Merkmal, das sie von allen anderen Sachen unterscheiden.

Die Hunde (Immuntherapie mit Pembrolizumab) suchen also in dem undurchdringlichen Wald nach dem Merkmal (PD-L1) einer Person, das eine ganze Gruppe gemeinsam hat. Aber in diesem Wald befindet sich nur eine Person (der Meningeombetroffene), sie können also nicht aus Versehen die falsche Person finden.
Die Suchhunde (Immuntherapie mit Pembrolizumab) können sich aber irren. Es kann ihnen passieren, dass sie die gesuchte Spur (das Merkmal PD-L1) nicht finden. Das kann daran liegen, dass andere Gerüche sie ablenken. Die Spur kann auch durch einen Waldbach führen, wo sie kaum noch wahrnehmbar ist. Das würde bedeuten, dass es der verschollenen Person (dem Meningeompatienten) immer schlechter geht (mehr und mehr Nebenwirkungen - siehe weiter unten), weil die Hilfe zwar unterwegs ist, aber nicht ankommt oder viel zu lange braucht, um die Person (den Tumor) zu finden.
Es kann aber auch vorkommen, dass die Suchhunde (Immuntherapie mit Pembrolizumab) zufällig auf die vermisste Person treffen, obwohl sie gar nicht über dieses Merkmal (PD-L1) verfügt (die Chance der Wirkung ohne Vorhandensein von PD-L1). Oder die Suchhunde finden dieses Merkmal (PD-L1) häufiger, als es der Rettungschef (der Arzt) vermutete. Es war nicht nur direkt bei der Person in der Grube (dem soliden Hirntumor), sondern auch auf den Waldwegen verteilt (in den  Blutgefäßen / Blutkrebs = Leukämie) oder es gab sogar ein Hinweisschild am Waldrand (ein Hautkrebs = Melanom). Dann finden die Suchhunde (Immuntherapie mit Pembrolizumab) diese Merkmale (PD-L1) viel sicherer und schneller. In den beiden letzteren Fällen retten sie (Immuntherapie mit Pembrolizumab) die Person (den Meningeompatienten) aus der Grube und er ist unverletzt und bei einem guten Zustand (der Krebs verschwindet).

Aus dieser (hoffentlich nachvollziehbaren) Beschreibung der Funktionsweise einer Krebs-Immuntherapie wird deutlich, dass sie tatsächlich zuerst bei Melanomen = Hautkrebs und bei Blutkrebs = Leukämie bessere Erfolge bewirkt hat.
Darauf aufbauend wurde sie bei weiteren Krebsarten eingesetzt, die zu Rezidiven oder / und zu Metastasen (Absiedelungen von Tumorzellen in anderen Organen) neigten.
Beim Brustkrebs finden Tumorzellen ihren Weg durch das Lymphsystem, das sich (genauso wie das Blutsystem in Blutgefäßen) nahezu überall in unserem Körper befindet. Sie können in verschiedenen Organen Metastasen bilden. Da auch sie über dieselben (!) Merkmale verfügen, ist die Immuntherapie in der Lage, alle Metastasen zu finden.

Es gibt jedoch auch andere Krebsarten wie die seltenen Tumoren, zu denen die Hirntumoren gehören.

Das sind nicht einfach nur Personen, die aus Versehen in eine Grube gefallen sind. Es sind - und jetzt werde ich bösartig - Personen, die zu Mördern gemacht wurden. Man hat sie mit Scharfschützengewehren ausgebildet und sie dann in den undurchdringlichen Wald geschickt. Sie verstecken sich, weil sie nicht gefunden werden wollen. Ihnen reicht nicht ein Versteck, wo sie gefunden werden könnten, sondern sie graben sich Gänge zu weiteren Verstecken. Sie tarnen sich sehr gut. Sie locken ihre Opfer aber auch, indem sie falsche Spuren legen (z.B. Spuren aus Zucker). Wenn man diesen Verlockungen folgt, findet man sie nicht. Sie untergraben nach und nach den ganzen Wald, haben überall ihre gut getarnten Verstecke, die sie zu Unterständen ausbauen. Sie haben sehr viel Ausdauer und warten lange und geduldig, aber nicht untätig. Sie horten Nahrungsvorräte. Unsere Suchhunde werden in die Irre geführt. Sie suchen überall, aber die Chance ist verschwindend gering, die Mörder aufzuspüren. Irgendwann werden sie erschossen und der Wald stirbt.


aus: Wikipedia „Pembrolizumab“ / 27.05.2021:
„Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper und Arzneistoff zur Behandlung verschiedener Tumoren. Pembrolizumab zählt zu den Immun-Checkpoint-Inhibitoren, speziell PD-1-Inhibitoren.
Pembrolizumab ist ein Immun-Checkpoint-Inhibitor, speziell PD-1-Inhibitor, welcher mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird. ...“

Diese drei Sätze muss man nicht unbedingt verstehen, aber im Text, der in Wikipedia folgt, sind das Verfahren und die Nebenwirkungen verständlich dargestellt.

aus: Wikipedia „Pembrolizumab“ / 27.05.2021:
„ … Es wird als Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung dargereicht. Die empfohlene Dosis von Pembrolizumab beträgt 2 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen und wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten gegeben.

Die häufigsten Nebenwirkungen (> 10 %) unter Pembrolizumab waren
Müdigkeit/Erschöpfung (24 %)
Hautausschlag (19 %)
Pruritus (Juckreiz) (18 %)
Diarrhö (Durchfall) (12 %)
Übelkeit (11 %)
Arthralgie (Gelenkschmerzen) (10 %).

Klinisch relevante (ernsthafte) Nebenwirkungen waren meistens immunvermittelte Nebenwirkungen (Schädigung durch fehlgesteuerte körpereigene Immunzellen), wie z. B.
Pneumonitis (Lungenentzündung)
Kolitis (Darmentzündung)
Hepatitis (Leberentzündung)
Nephritis (Nierenentzündung)
Endokrinopathien (Störung der Hormonproduktion, -regulation oder -wirkung).

Die meisten dieser Nebenwirkungen waren reversibel (behebbar / reparabel) und durch Unterbrechung der Therapie mit Pembrolizumab, Gabe von Corticosteroiden und/oder unterstützende Maßnahmen beherrschbar.“



Ich glaube daran, dass die Immuntherapie irgendwann eine der Möglichkeiten sein wird, auch Hirntumorerkrankungen heilen zu können.

Noch finden nur sehr wenige aus diesem schrecklichen Dickicht heraus. Aber in der Ferne hört man die Retter schon. Sie werden uns helfen. Irgendwann ...

KaSy