Thalidomid bei Krebs

[Mike]

(Deutsche Übersetzung weiter unten)

Biomed Pharmacother 2002 Feb;56(1):4-12

Thalidomide in cancer.

Singhal S, Mehta J.

Division of Hematology/Oncology, Northwestern University Medical School and The Robert H. Lurie Cancer Center of Northwestern University, Chicago, IL 60611, USA.

Thalidomide has immunomodulatory and anti-angiogenic properties which may underlie its activity in cancer. After its success in myeloma, it has been investigated in other plasma cell dyscrasias, myelodysplastic syndromes, gliomas, Kaposi´s sarcoma, renal cell carcinoma, advanced breast cancer, and colon cancer. Thalidomide causes responses in 30-50% of myeloma patients as a single agent, and acts synergistically with corticosteroids and chemotherapy. Thalidomide results in the reduction or elimination of transfusion-dependence in some patients with myelodysplastic syndrome. Responses have also been seen in one-third of patients with Kaposi´s sarcoma, in a small proportion of patients with renal cell carcinoma and high-grade glioma, and in some patients with colon cancer in combination with irinotecan. The drug is being investigated currently in a number of clinical trials for cancer. Drowsiness, constipation, and fatigue are common side effects, whereas peripheral neuropathy and skin rash are seen in one-third. A minority of patients experience bradycardia. Thrombotic phenomena are especially common when thalidomide is combined with chemotherapy. Adverse effects severe enough to necessitate cessation of therapy are seen in around 20% of patients. A therapeutic trial of thalidomide is essential in all patients with relapsed or refractory myeloma. In other cancers, the best way to use the drug is in the setting of clinical trials. In the absence of access to studies or alternative therapeutic options, thalidomide could be considered singly or in combination with standard therapy.(Ich habe den Text nur durch ein Programm übersetzen lassen, aber nicht weiter bearbeitet)

Thalidomid hat immunomodulatory und antiangiogenic Eigenschaften, die seiner Aktivität in Krebs zugrundeliegen können. Nach seinem Erfolg bei myeloma ist es in anderer Plasmazelle dyscrasias, myelodysplastic Syndromen, gliomas, Kaposi-Sarkom, Nierenzellkarzinom, fortschrittlichen Brustkrebs und Doppelpunktkrebs untersucht worden. Thalidomid verursacht Antworten in 30-50 % von myeloma Patienten als ein einzelner Agent und stellt synergistically mit corticosteroids und Chemotherapie dar. Thalidomid führt zu der Reduktion oder Ausschaltung der Transfusionsabhängigkeit in einigen Patienten mit myelodysplastic Syndrom. Antworten sind auch in einem Drittel von Patienten mit Kaposi-Sarkom in einem kleinen Anteil von Patienten mit Nierenzellkarzinom und hochwertigem glioma und in einigen Patienten mit Doppelpunktkrebs in Verbindung mit irinotecan gesehen worden. Das Medikament wird gegenwärtig in einer Anzahl von klinischen Versuchen für Krebs untersucht. Schläfrigkeit, Verstopfung und Erschöpfung sind gemeinsame Nebenwirkungen, während peripheres neuropathy und Hautausschlag in einem Drittel gesehen sind. Eine Minderheit von Patienten erfährt bradycardia. Thrombotic Phänomene sind besonders allgemein, wenn Thalidomid mit Chemotherapie verbunden wird. Ungünstige Wirkungen, die schwerwiegend genug sind, um Einstellung der Therapie erforderlichzumachen, sind in etwa 20% von Patienten gesehen. Ein therapeutischer Versuch des Thalidomids ist in allen Patienten wesentlich mit fiel zurück oder eigensinnigen myelomas. In anderen Krebsen ist die beste Art, das Medikament zu verwenden, in der Einstellung von klinischen Versuchen. In der Abwesenheit des Zugangs zu Studien oder Alternativtherapeutischen Optionen konnte Thalidomid einzeln oder in Verbindung mit Standardtherapie berücksichtigt werden.

[Mike]

By Jon Glass, MD
NYU Medical Center
New York , NY
Phone: 212-263-6267 Fax: 212-263-5715
E-mail: jglassmd@pol.net
(Quelle: www.virtualtrials.com)

(Deutsche Übersetzung weiter unten)

Thalidomide was used widely outside of the United States as a hypnotic/sedative agent in the late 1950s and the early 1960s, but was withdrawn from the market because of the high incidence of severe birth defects attributed to this drug. Thalidomide was never approved in the US until recently, when it was approved for use in the treatment of leprosy-related conditions. However, there has been renewed interest in thalidomide over the past several years, particularly in the treatment of AIDS-related conditions, cancer and HIV-induced wasting, complications of leprosy, and bone-marrow transplant related graft-versus-host disease. These effects were attributed mostly to specific inhibitory activity on tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) production.

 Observations that thalidomide is also an inhibitor of angiogenesis (prevents formation of new blood vessels in tumors) has prompted investigations of its use in the treatment of cancer. In order for a rapidly growing tumor to maintain its growth, a tumor "signals" already existing blood vessels to sprout new branches to feed it. Without a supply of oxygen and other nutrients, tumor growth would be impaired. As a tumor continues to grow, additional blood vessels would need to be formed to sustain new areas of tumor growth.

Clinical trials of thalidomide as a single agent in malignant gliomas that have recurred following radiation therapy have shown evidence of that this drug is active and can produce responses. Thalidomide is currently being tested in combination with a chemotheraputic agent active in malignant gliomas (carboplatin), and single-agent clinical trials are being initiated in the treatment of recurrent brain metastases and in the treatment of recurrent atypical or malignant meningiomas.

Thalidomide is an oral agent. In the ongoing clinical trials for gliomas, meningiomas, and brain metastases, it is taken as a single dose at night. The dose administered is dependent on the trial and is based on body surface area. Toxicities are usually dose-dependent and include drowsiness and constipation (most common) as well as rash and neuropathy (nerve damage) in the arms and legs. The most serious toxicity is the damage that thalidomide can produce in a developing fetus. All women receiving this drug require monthly pregnancy tests (unless not medically necessary). All men and women receiving thalidomide are required to use at least two forms (barrier and hormonal) of contraception.

(Ich habe den Text nur durch ein Programm übersetzen lassen, aber nicht weiter bearbeitet)

Thalidomid wurde häufig außerhalb der Vereinigten Staaten als ein hypnotischer/beruhigender Mittel in den späten 1950ern und den frühen 1960ern verwendet, aber wurde wegen des hohen Auftretens von schwerwiegenden Geburtsfehlern die auf dieses Medikament zurückgeführten wurden aus dem Markt abgezogen. Thalidomid war nie genehmigt in den USA bis vor kurzem, wurde es genehmigt zum Gebrauch in der Behandlung von lepragebundenen Bedingungen. Jedoch hat es mehrere Jahre erneuertes Interesse an Thalidomid über der Vergangenheit gegeben besonders in der Behandlung von AIDS, Krebs und HIV, Komplikationen der Lepra und Knochenmark Transplantat bezog auf Transplantat gegen Gastgeber Krankheit. Diese Wirkungen wurden hauptsächlich auf bestimmte hemmende Aktivität auf Tumor zurückgeführt, die necrosis zerlegen, - Alpha (TNF Alpha) Produktion.

Beobachtungen dieses Thalidomid ist auch ein Hemmstoff von angiogenesis (verhindert Formung von neuen Blutgefäßen in Tumoren) hat Untersuchungen seines Nutzens in der Behandlung des Krebses vorgesagt. Damit ein rasch wachsender Tumor sein Wachstum behauptet, ein Tumor "signalisiert" schon vorhandenen Blutgefäßen, neue Zweige keimen zu lassen, um ihn zu füttern. Ohne eine Versorgung mit Sauerstoff und andere Nährstoffe wäre das Tumorwachstum beeinträchtigt. Da ein Tumor zu wachsen fortfährt, zusätzliche Blutgefäße würden geformt werden müssen, um neue Bereiche des Tumorwachstums aufrechtzuerhalten.

Klinische Prüfungen des Thalidomids als ein einzelnes Mittel gegen bösartigem gliomas, die wiedergekehrt und Strahlenbehandlung gefolgt sind, haben Beweisen davon dieses Medikament gezeigt sind aktiv und kann Antworten produzieren. Thalidomid wird gegenwärtig in Verbindung mit einem in bösartigem gliom (carboplatin) aktiven chemotheraputic Mittel getestet und einzelnen Mittel, in dem klinische Prüfungen eingeweiht sind, die Behandlung von wiederkehrendem Gehirn metastases und in der Behandlung von wiederkehrendem atypischem oder bösartigem meningiomas.

Thalidomid ist ein oral Mittel. In den andauernden klinischen Prüfungen für gliomas, meningiomas und Gehirn metastases wird es bei Nacht als eine einzelne Dosis genommen. Die verwaltete Dosis ist von dem Versuch abhängig und basiert auf Körperoberflächenbereich. Toxizitäten sind normalerweise dosisabhängig und schließen Schläfrigkeit ein und Verstopfung (die am allgemeinsten ist) wie auch Ausschlag und neuropathy (Nervenschaden) in den Armen und Beinen. Die schweren Toxizität ist der Schaden, den Thalidomid in einem Entwicklungsfötus produzieren kann. Alle Frauen, die dieses Medikament erhalten, benötigen monatliche Schwangerschaftstests (es sei denn, nicht medizinisch notwendig). Alle Männer und Frauen, die Thalidomid erhalten, werden mindestens zwei Formen von Empfängnisverhütung zu verwenden verlangt (Barriere und hormonal).

[Mike]

Thalidomid (früher "Contergan"), jetzt ein Krebsmedikament? (21.11.99)
(Quelle: HSK)

Bei dem Wort "Contergan" denken viele sofort an die "Contergan-Affäre" in den 60er Jahren. Damals hatten viele Frauen, die dieses Medikament gegen Übelkeit während der Schwangerschaft eingenommen hatten, mißgebildete Kinder zur Welt gebracht. Das Bild von Kleinkindern mit fehlgebildeten Armen und Beinen ist vielen noch im Gedächtnis.

Wenn jetzt der Inhaltsstoff dieses Medikaments, "Thalidomid", wieder in der Fachliteratur auftaucht, mag dies verwundern. Die Substanz war jedoch nie völlig aus der Medizin verbannt, da man aus den Mißbildungen gelernt hat, daß Thalidomid hoch effektiv in biologische Prozesse eingreift, die z.B. mit der Ausbildung von Blutgefäßen oder der Kommunikation zwischen Zellen zu tun haben. Für den sich entwickelten Feten ist das katastrophal, nicht notwendigerweise aber für den erwachsenen Organismus. So ist Thalidomid seit langem zugelassen für die Behandlung von Komplikationen der Lepra.

Bart Barlogie aus Little Rock, USA, hat jetzt in der Zeitschrift New England Journal of Medicine erste Ergebnisse der Behandlung von Patienten mit Multiplem Myelom publiziert (NEJM 341: 1565; 1999). Diese auch "Plasmozytom" genannte Erkrankung des Knochenmarks und Knochens kann derzeit bei den meisten Patienten nicht geheilt werden. Es gibt zwar Behandlungen, mit denen die Erkrankung in Schach gehalten werden kann. Dies ist jedoch nur begrenzte Zeit und im Sinne einer Verlängerung der Lebenszeit und einer Behandlung von Komplikationen möglich. Die Erkrankung wird nach einigen Jahren resistent gegen die Therapie. Thalidomid ist eines der wenigen Medikamente, das bei fortgeschrittener Erkrankung wirksam sein kann. In der Studie von Dr. Barlogie sprachen immerhin 32% der Patienten (27 von 84) auf Thalidomid an.

Daß Thalidomid nur bei jedem 3. Patient wirkt, scheint nicht beeindruckend zu sein. Außerdem ist zu berücksichtigen, daß die meisten Patienten über Nebenwirkungen wie Verstopfung, Schwäche oder Müdigkeit klagten. Trotzdem ist diese Mitteilung ein Lichtblick in der Therapie des Multiplen Myeloms: Thalidomid ist kein Zytostatikum. Es eröffnet damit Möglichkeiten einer Behandlung des Multiplen Myeloms durch andere Strategien als durch Chemotherapie, eine Maßnahme, die von vielen Patienten gefürchtet wird. Möglicherweise wirkt Thalidomid auch bei anderen Tumoren, weshalb es derzeit bei vielen anderen Tumorerkrankungen geprüft wird.

Weitere Informationen zum Multiplen Myelom finden Sie auf den eigens für Patienten geschaffenen Informationsseiten der Klinik Innere Medizin III. Sie erhalten von uns auch weitere Hinweise zum Einsatz von Thalidomid oder anderen neuen Behandlungsmöglichkeiten bei dieser Erkrankung.

PD Dr. N. Frickhofen
21.11.1999